圣裘德儿童研究医院的科学家透露，人类核糖体解码信使RNA(mRNA)的速度比细菌核糖体慢10倍，但这样做更准确。这项研究今天发表在《自然》杂志上，使用了领域领先的结构生物学方法的组合来更好地了解核糖体的工作原理。科学家们指出了这一过程在人类中减慢的位置，这将是开发癌症和感染新疗法的有用信息。
核糖体是细胞内的分子机器，负责通过解码mRNA合成蛋白质。通过对细菌和人类核糖体进行机理研究，研究人员可以了解它们的异同，从而开发药物和了解疾病。
许多抗生素，我们用来治疗细菌感染的药物，通过靶向细菌核糖体起作用。在人类中，核糖体解码mRNA的准确性变化与衰老和疾病有关，代表了治疗干预的潜在点。这为治疗感染和癌症提供了工作意义。
“几十年来，细菌已经得到了很好的研究，但我们所做的那种研究，仔细的机制研究，在人类核糖体上一直缺失，”圣裘德结构生物学系的通讯作者Scott Blanchard博士说。“我们对人类核糖体非常感兴趣，因为这些是寻找癌症和病毒感染(如 COVID)的新疗法需要针对的。”
分辨率革命
核糖体使用称为氨酰基转移RNA(tRNA)的分子作为底物解码mRNA。解码过程涉及几个不同的步骤。
研究人员部署了单分子荧光共振能量转移(smFRET)和冷冻电子显微镜(cryo-EM)等方法来检查人类核糖体解码机制。单分子成像为研究人员提供了有关事情发生速度的信息。
那么，在这种情况下，人类核糖体在解码过程中经历不同步骤的速度有多快。冷冻电镜为研究人员提供了结构信息。那么，人类核糖体的外观或每一步的构象(形状)。通过结合这两种方法，科学家们获得了有关这些过程与细菌相比在人类中发生的速度以及他们观察到的任何差异的潜在结构原因的信息。
“我们想知道人类核糖体读取遗传密码的速度有多快，它找到与mRNA互补的tRNA的速度有多快，”共同第一作者，圣裘德结构生物学系的Mikael Holm博士说。“我们发现人类核糖体的过程比细菌慢约10倍。但这种减速增加了准确性，因为众所周知，人类核糖体在翻译代码方面比细菌核糖体更准确。
具体来说，研究人员发现，虽然人类和细菌都解码mRNA，但在解码过程中氨酰基-tRNA运动的反应途径在人类核糖体上是不同的，并且明显较慢。
这些差异源于人核糖体和人类伸长因子eEF1A中的结构元素，它们共同负责忠实地掺入每个mRNA密码子(序列片段)的正确tRNA。核糖体和eEF1A内构象变化的独特性质和时间可以解释人类核糖体如何获得更高的解码精度。
“通过我们的冷冻电镜结构研究，我们能够将人类核糖体结构解析为原子分辨率，这揭示了前所未有的特征，如rRNA和蛋白质修饰，人类核糖体中存在的离子和溶剂分子，”共同第一作者Kundhavai Natchiar博士说，圣裘德结构生物学系。
“这些特征很好地表征了药物分子与人核糖体相互作用的分子基础，这对于基于人类核糖体的药物设计和发现是必不可少的。
陷入困境
研究人员还准确地指出了解码过程的哪一步在人类核糖体中减慢了速度。核糖体选择正确的tRNA的过程有两个步骤：初始选择和校对选择。第二步，校对选择，是核糖体第二次检查它是否选择了正确的分子。这一步在人类身上比在细菌中慢10倍。
想想一个体操运动员，在垫子上扭曲成不同的形状，因为他们完成他们的日常工作。这类似于核糖体如何转变为各种构象以达到不同的结果。研究表明，人类核糖体经历的许多构象体体并不存在于细菌核糖体中，因此可能与校对选择过程的减慢有关。
研究人员还发现，有几种药物针对的是校对选择过程，而不是初始选择。因此，这些药物没有达到人类和细菌之间相似的步骤，而是专注于最不同，最慢的步骤。
“在结构生物学中，大分子机器的单个快照并不总是足以解释它是如何运作的，”共同第一作者，圣裘德结构生物学系的Emily Rundlet博士说。
“通常，回答你的生物学问题所需的快照不是分子最稳定的形式，而是短暂的，难以捕获。同时使用smFRET和冷冻电镜为结构生物学带来了时间维度，这使我们能够可视化人类解码的重要瞬态中间步骤，并在一个新的水平上理解不同的机制。
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