随着 2020-2021 年大学和学校的大多数课程和会议都转移到网上,加州大学河滨分校的一对夫妻研究小组终于找到了一些时间来探索他们思考了很长时间的问题:鉴于负责指定秀丽隐杆线虫肠道的基因在其他线虫中不存在,与研究最好的线虫秀丽隐杆线虫远亲线虫如何制造肠道?
“大流行为我们腾出了一些时间来思考当大流行缓解时我们想推进哪些研究,”分子、细胞和系统生物学教授、发表在期刊《发展》上的该研究的通讯作者莫里斯·马杜罗说。
“幸运的是,我们进行的一项实验产生了令人惊讶的结果。事实证明,一个更简单的基因网络似乎参与指定与秀丽隐杆线虫相关的线虫的肠道。秀丽隐杆线虫的一个祖先物种似乎已经复制并扩展了这个更简单的基因网络,使这个更复杂的网络,而这个复杂的网络就是我们一直在秀丽隐杆线虫中研究的网络。
部分由于它的发育速度,秀丽隐杆线虫是生物学科中使用最广泛的模式生物之一,特别是在研究基因如何协调发育方面。秀丽隐杆线虫长约一毫米,像土壤中的清道夫一样生活,以腐烂食物上的细菌等微生物为食。
线虫是雄性或雌雄同体(具有男性和女性生殖器官),并且是自由生活的。它既不是人类也不是植物寄生虫,不会感染或伤害科学家已知的任何生物。
马杜罗目前是分子,细胞和系统生物学系主任,二十多年来一直研究秀丽隐杆线虫和其他线虫。他解释说,线虫的解剖结构很简单。消化系统是一个单一的器官,即肠道,在秀丽隐杆线虫中,它是由早期胚胎中称为E的单个细胞的后代制成的。
“我们和其他人大约20年前发现,导致E细胞成为肠道祖细胞的基因网络涉及几个基因,这些基因都与称为GATA因子的转录因子家族有关,”马杜罗说。
使用秀丽隐杆线虫,马杜罗的实验室长期以来一直在研究转录因子(激活基因表达的蛋白质)如何在早期动物胚胎中起作用。
“转录因子在我们所谓的基因网络中起作用,这在生物学中不仅对植物和动物的发育很重要,而且对生物体如何对环境变化做出反应,甚至癌细胞如何在肿瘤内改变其特性也很重要,”马杜罗说。
他解释说,生物体中的蛋白质可以被认为是遗传工具包的一部分。
“想象一下一个工具箱,里面有锤子、螺丝刀和钻头等工具,”他说。“你可以使用相同的工具来制作书架或建造房屋。虽然书架看起来与房子不同,但它们可以用相同的工具包建造。同样,生命形式找到了各种方法来使用蛋白质,蛋白质是基因产物的遗传工具。然而,随着时间的推移,不同的基因被激活,使细胞在动物或植物中执行某些功能。由此产生的基因网络涉及使用相同类型转录因子的不同方式。
马杜罗和他的妻子吉娜·布罗伊特曼-马杜罗(Gina Broitman-Maduro)发现,他们在秀丽隐杆线虫中研究多年的指定肠道的基因在大多数其他线虫中缺失,这让他们想知道肠道是如何在这些线虫中制造的。
马杜罗说:“2021年底,随着疫情的缓解,我们决定看看秀丽隐杆线虫的一个远亲,叫做C. angaria,看看我们是否能弄清楚它是如何制造肠道的。“这是一个长期的实验,因为我们没想到会弄清楚。然而,在几个月内,我们发现秀丽隐杆线虫中的许多GATA因子只是C. angaria中的一个因素。这个单一因素ELT-3实际上存在于秀丽隐杆线虫中,但它没有相同的功能。
在秀丽隐杆线虫中,已知ELT-3因子参与应激反应,其功能被另外两个基因END-1和END-3的功能所取代。就像在C. angaria中当ELT-3被删除时一样,当END-1和END-3都缺失时,秀丽隐杆线虫的肠道无法形成。
“从本质上讲,我们正在研究一种生物系统,该系统保留了进化早期的更简单网络 - 可能是20万至50万年前 - 我们可以将其与从它进化而来的更复杂的版本进行比较,”马杜罗说。
“通过观察细胞内部,我们可以了解发育机制如何随着时间的推移而变化。这就好像我们有一台时间机器来观察秀丽隐杆线虫的祖先,并了解进化如何导致基因网络的一个版本转变为另一个版本,而不会显着改变蠕虫的外观。这些变化是内部的,发生在'引擎盖下',并提供了一个非凡的机会来了解大自然如何找到不同的方式到达同一个终点。
为了确保他们走在正确的轨道上,Maduro和Broitman-Maduro能够迫使C. angaria ELT-3蛋白在正确的时间和地点在秀丽隐杆线虫中表达。他们表明它可以指定肠道。
“当人们想到基因在进化过程中发生变化时,他们会想到一种植物或动物做一些不同的事情 - 也就是说,基因发生变化,使动物更大,更快,或者可以做一些其他物种不能做的事情,比如抵抗一些病原体,或者在更恶劣的环境条件下生长,”研究论文的第一作者,马杜罗实验室的副专家Broitman-Maduro说。
“在这里,基因网络的变化似乎并没有产生任何根本的不同:远亲物种C. angaria的解剖结构和发育与秀丽隐杆线虫几乎没有区别。
Maduro和Broitman-Maduro现在正在研究的一个问题是,为什么与其他线虫相比,秀丽隐杆线虫需要更复杂的基因网络来指定肠道。
“我们的想法之一是,新网络可以让秀丽隐杆线虫更快地发展,我们正试图更详细地研究这个想法,”马杜罗说。“现在我们知道是什么决定了这些远亲线虫的肠道,我们计划通过观察一个更远的亲缘物种Pristionchus pacificus来研究这种机制是否得到更广泛的保守。
Maduro和Broitman-Maduro与东京大学的Simo Sun和Taisei Kikuchi一起参加了这项研究,他们为研究中使用的C. angaria提供了更新的基因组序列。
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