阿尔茨海默病的一个常见迹象是大脑中两种蛋白质的过度积累：在细胞内积聚的tau蛋白缠结，以及在细胞外形成斑块的淀粉样蛋白β蛋白。研究人员不知道这些蛋白质沉积物与该疾病的另一个主要标志有何关系：大脑中神经元的死亡。
麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的科学家今天发表在《自然神经科学》上的一项研究暗示了这个问题的一些答案。研究小组使用他们开发的一种新方法来揭示位于这些蛋白质附近的脑细胞如何随着阿尔茨海默氏症小鼠模型的疾病进展而变化。该技术称为STARmap PLUS，是第一个同时绘制单个细胞的基因表达及其位置以及完整组织样本中特定蛋白质的空间分布的技术。
研究人员使用他们的方法在疾病的两个不同阶段和高空间分辨率下研究阿尔茨海默氏症小鼠模型的脑组织。在早期阶段，他们观察到淀粉样蛋白斑块的中心核心被大脑中一种称为小胶质细胞的免疫细胞包围，已知小胶质细胞在阿尔茨海默氏症中起作用。靠近斑块的小胶质细胞显示出与神经有关的遗传特征。
科学家们还发现了另外两种类型的脑细胞的外壳，这些脑细胞在疾病后期出现。这种核心壳结构和蛋白质周围细胞基因表达的差异使科学家更清楚地了解细胞如何对大脑中的蛋白质沉积做出反应 - 这些见解有朝一日可以帮助科学家评估现有的阿尔茨海默氏症治疗方法并开发新的治疗方法。
“从这些类型的研究中，你可以以比你只是观察分散的组织样本中的细胞更详细的方式推断正在发生的事情，这些细胞不再具有空间背景，”该研究的共同资深作者，核心研究所成员兼联合主任斯坦利精神病学研究中心说。 和麻省理工学院神经科学教授。“这是转录组学的新维度，我认为这将非常有影响力。
该研究建立在以前版本的STARmap技术的基础上，该技术由Xiao Wang开发，Xiao Wang是该研究的共同资深作者，Broad的核心研究所成员和Merkin研究员，以及麻省理工学院化学教授。
“这是STARmap上令人兴奋的改进，因为我们现在可以将整个转录组与相同组织切片中的蛋白质共同映射在一起，并且许多疾病涉及蛋白质定位和转录后修饰的变化，”王说。
该项目也是与基因泰克科学家的合作，由斯坦利中心的共同第一作者领导：博士后研究员胡增;黄家豪，研究生;周浩文，客座研究员。
制作地图
为了使用STARmap PLUS分析组织样本，Wang的团队使用分子探针来检测特定的mRNA并将其扩增为DNA序列。他们还使用抗体来标记和鉴定特定的蛋白质。然后，他们对组织进行化学处理，将DNA和蛋白质锚定在凝胶中的天然位置。最后，他们使用原位测序和成像来创建标记蛋白质的三维图谱以及2，700多个基因的表达。
科学家们发现，大脑的炎症反应和小胶质细胞等神经胶质细胞的分化等过程与疾病进展有关。尽管其他研究人员之前已经观察到斑块周围的核壳结构，但新的基因表达数据显示，小胶质细胞更“激活”以触发更接近斑块的炎症反应。科学家们说，这意味着小胶质细胞可能在斑块附近激活，可能招募其他细胞形成斑块周围的外壳，而不是激活很远然后靠近。了解小胶质细胞激活的时间、地点和方式可能是破译它们在疾病中的作用的重要组成部分。
Wang说，STARmap PLUS的一个关键优势是它从单个样本中收集蛋白质和基因表达信息，从而更容易以高分辨率对齐和比较不同类型的数据。它还可以检测比细胞小的特征，这有助于区分单个细胞，即使它们在大脑中密集地挤在一起。STARmap PLUS也是可扩展的，可以适应绘制其他蛋白质甚至整个转录组。
超越阿尔茨海默氏症
研究人员表示，关键的下一步将是使用这种方法研究人类脑组织样本中的阿尔茨海默氏症进展。这将有助于确定小鼠模型中发生的细胞变化在多大程度上代表了阿尔茨海默氏症患者的过程。
在动物模型中，科学家也可以使用这种方法来回答有关新治疗策略的问题。例如，如果抗体能够到达并清除斑块，附近的小胶质细胞是否会恢复到未活化状态并远离斑块?消除斑块或灭活小胶质细胞可以预防附近的神经吗?
STARmap PLUS还可以帮助研究人员了解其他疾病，如癌症，以了解更多，例如免疫细胞如何攻击肿瘤。该方法还可能有助于精神分裂症和其他脑部疾病的研究。
“有精神病学的小鼠模型，我们从其他研究中知道，大脑的不同部位发生了许多不同的事情，”盛说。“能够一举看到这一切，那就太好了。”
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