最常见的肝癌类型是肝细胞癌 (HCC)，它已经是全球癌症相关死亡的第三大原因，而且在美国和全球范围内的病例都在增加。虽然化疗、手术和肝移植可以帮助一些患者，但针对 HCC 的靶向治疗可以挽救数百万人的生命。
最近的研究提供了关于一个潜在目标的线索：细胞内的生物钟蛋白，它有助于协调一天中身体机能的变化。但大部分研究仅暗示生物钟功能与 HCC 之间存在间接联系，例如观察到从肝癌患者身上收集的细胞扰乱了昼夜节律。
现在，由南加州大学凯克医学院的研究人员领导的一项研究不仅直接将生物钟蛋白与肝癌联系起来，而且还准确地展示了癌细胞如何劫持生物钟机制进行分裂和扩散。这项刚刚发表在美国国家科学院院刊上的研究还发现，抑制关键时钟蛋白可以防止癌细胞增殖。
“早期的研究并没有让我们真正了解如何使用特定的治疗方法来靶向肝癌细胞内的过程。在这篇论文中，我们正在朝着这个方向迈出第一步，”该研究的资深作者 Steve A 说。 . Kay，博士，南加州大学凯克医学院神经病学、生物医学工程和定量计算生物学教务长教授，南加州大学迈克尔逊融合生物科学中心主任。
该研究是南加州大学诺里斯综合癌症中心细胞生物学专家和临床医生之间的合作，该中心以在包括 HCC 在内的各种癌症的临床试验方面处于领先地位而闻名。
医学和预防医学教授、临床研究副主任兼联合负责人 Heinz-Josef Lenz 医学博士说：“我们很高兴找到一种新的、创新的治疗策略，它可能最终改善肝癌患者的预后。”南加州大学诺里斯胃肠癌项目的负责人。“通过针对生物钟，我们不仅针对肿瘤细胞，还针对肿瘤周围区域，这有助于提高其他靶向治疗的疗效。”
中断细胞周期
为了阐明生物钟蛋白在 HCC 中的作用，Kay、Lenz 和他们的同事结合使用细胞培养、基因组分析和动物模型进行了一系列实验。
首先，研究人员表明，称为 CLOCK 和 BMAL1 的两种关键时钟蛋白对于细胞培养中肝癌细胞的复制至关重要。当 CLOCK 和 BMAL1 被抑制时，癌细胞的复制过程被中断——最终导致细胞死亡或细胞凋亡。触发细胞凋亡，在此期间细胞停止分裂，然后自我毁灭，是许多现代癌症治疗的目标。
接下来，该团队利用他们的基因组样本工具箱，通过对体内生物钟蛋白质的多年研究建立起来，进一步了解 CLOCK 和 BMAL1 的作用。在其他发现中，他们表明消除时钟蛋白会降低酶 Wee1 的水平并增加酶抑制剂 P21 的水平。
“这正是你想要的，因为在癌细胞增殖方面，P21 是刹车，而 Wee1 是油门踏板，”凯说，他也是南加州大学诺里斯癌症药物开发中心的联合主任。
最后，研究人员在体内测试了他们的发现。注射未经修饰的人肝癌细胞的小鼠长出大肿瘤，但注射经修饰以抑制 CLOCK 和 BMAL1 的细胞的小鼠几乎没有肿瘤生长。
开发靶向疗法
了解癌细胞如何劫持生物钟蛋白是阻止肝癌扩散的一大步，但研究人员还有更多问题需要回答。例如，Kay 和他的团队希望探索生物钟蛋白 Wee1 和 P53 基因之间的关系。该基因有助于防止体内肿瘤的生长，而 P53 的突变长期以来一直与各种癌症的风险增加有关。
“我们确实需要了解这种关系，以更好地确定哪些患者可能从针对 CLOCK 和 BMAL1 的靶向治疗中获益最多，”Kay 说。
他和他的团队还希望开始测试可以针对肝癌患者的 CLOCK 和 BMAL1 的实验药物。这项工作是他们更大范围研究的一部分，该研究分析了几种癌症中的生物钟蛋白，包括胶质母细胞瘤、白血病和结直肠癌。
除了Kay和Lenz，该研究的其他作者还有南加州大学凯克医学院神经病学系的Meng Qu和Alexander Vu;南加州大学凯克医学院病理学系的 Raymond Wu 和 Hidekazu Tsukamoto;匹兹堡大学神经病学系的 Guoxin Zhang 和 Jeremy N. Rich;加州大学河滨分校植物学与植物科学系的 Han Qu 和 Zhenyu Jia;希望之城国家医疗中心亚瑟·里格斯糖尿病与代谢研究所的 Wendong Huang。
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