在从基因到蛋白质的旅程中，新生的RNA分子可以在翻译成蛋白质之前以不同的方式进行切割和连接或剪接。这个过程被称为选择性剪接，允许单个基因编码几种不同的蛋白质。替代剪接发生在许多生物过程中，例如当干细胞成熟为组织特异性细胞时。然而，在疾病的背景下，替代剪接可能会失调。因此，重要的是要检查转录组 - 即可能源于基因的所有RNA分子 - 以了解疾病的根本原因。
然而，从历史上看，很难“读取”整个RNA分子，因为它们通常有数千个碱基长。相反，研究人员依赖于所谓的短读长RNA测序，它破坏RNA分子并将它们测序成更短的片段 - 大约在200到600个碱基之间，具体取决于平台和协议。然后使用计算机程序重建RNA分子的完整序列。
短读长RNA测序可以提供高度准确的测序数据，每个碱基的错误率低至约0.1%(这意味着每测序1，000个碱基错误地确定一个碱基)。然而，由于测序读取的长度较短，它可以提供的信息有限。在许多方面，短读长RNA测序就像将一张大图片分成许多形状和大小相同的拼图，然后试图将图片重新拼凑在一起。
最近，可以端到端测序长度超过10，000个碱基的RNA分子的“长读长”平台已经可用。这些平台不需要在测序之前分解RNA分子，但它们具有更高的每个碱基错误率，通常在5%到20%之间。这一众所周知的限制严重阻碍了长读长RNA测序的广泛采用。特别是，高错误率使得难以确定在特定条件或疾病中发现的新的，以前未知的RNA分子的有效性。
为了解决这个问题，费城儿童医院(CHOP)的研究人员开发了一种新的计算工具，可以从这些容易出错的长读长RNA测序数据中更准确地发现和量化RNA分子。该工具名为ESPRESSO(错误统计PRomoted Evaluator of Splice Site Options)，今天在Science Advances上报道。
“长读长RNA测序是一项强大的技术，将使我们能够发现罕见遗传疾病和其他疾病(如癌症)中的RNA变异，”CHOP计算和基因组医学中心主任Yi Xing博士说。
“我们可能正处于如何发现和分析RNA分子的拐点。从短读长RNA测序到长读长RNA测序的转变代表着令人兴奋的技术变革，迫切需要能够可靠地解释长读长RNA测序数据的计算工具。
ESPRESSO可以仅使用容易出错的长读长RNA测序数据，就可以准确发现和定量来自同一基因(称为RNA亚型)的不同RNA分子。为此，计算工具将给定基因的所有长RNA测序读数与其相应的基因组DNA进行比较，然后使用单个长读段的错误模式来自信地识别剪接连接 - 新生RNA分子被切割和连接的地方 - 以及它们相应的全长RNA亚型。
通过查找长RNA测序读数和基因组DNA之间的完美匹配区域，以及借用基因的所有长RNA测序读数的信息，该工具能够识别高度可靠的剪接连接和RNA亚型，包括以前未在现有数据库中记录的那些。
研究人员使用模拟数据和真实生物样本数据评估了ESPRESSO的性能。他们发现ESPRESSO在发现RNA亚型和量化它们方面都比目前可用的多种工具表现更好。研究人员还生成并分析了超过10亿个长RNA测序读数，涵盖30种人体组织类型和三种人类细胞系，为研究全长RNA亚型分辨率下的人类转录组变异提供了有用的资源。
“ESPRESSO解决了长期存在的长读长RNA测序问题，并可能迎来新的发现机会，”Xing博士说。“我们设想ESPRESSO将成为研究人员在各种生物医学和临床环境中探索细胞RNA库的有用工具。
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