在症状出现之前很久,大脑中就会发生许多变化。这已经在小鼠的两项朊病毒疾病研究中显示,其中大脑逐渐恶化。结果表明,可以在疾病过程的早期研究变化,如果我们要开发治疗方法,这一点很重要。
朊病毒病是罕见的、无法治愈的疾病,会导致大脑恶化。两个众所周知的例子是牛的疯牛病和绵羊的搔痒症。在1990年代,吃感染疯牛病的牛肉的人受到该病变种的影响。
“朊病毒是非凡的实体。它们是仅由特定蛋白质组成的传染因子。朊蛋白的正常形式存在于所有哺乳动物中,但它会经历奇怪的转变并变得有毒。这种转变引发了一连串的变化,将正常的蛋白质分子转化为有毒的变体,“生物医学和临床科学系(BKV)的首席研究工程师,其中一项研究的主要作者Lech Kaczmarczyk说。
朊病毒病可以通过传染性朊病毒传播给生物体。但它们也可能在编码朊蛋白的基因发生遗传变化(突变)后出现。受影响的大脑区域取决于基因突变的位置。即使正常的朊蛋白存在于许多细胞类型和大脑的许多区域中,也会发生这种情况。这种令人惊讶的特性被称为“选择性脆弱性”,它可以在其他更常见的影响神经系统的疾病(神经退行性疾病)中看到。例如,在帕金森病患者中,我们看到控制身体运动的大脑部分受损,而在阿尔茨海默病中,大脑其他部位的退化会导致痴呆和认知问题。
研究人员希望确定导致不同疾病出现不同症状的选择性脆弱性的根本原因。研究人员面临的一个主要挑战是,当疾病开始显现时,所涉及的大脑部分已经遭受了损害。这使得很难调查该过程是如何开始的。
早在症状出现之前就可测量的变化
进行当前研究的研究人员研究了小鼠各种朊病毒疾病的疾病模型。研究人员使用新方法,使他们能够在症状出现之前很久就发现疾病机制。大脑活动没有明显的变化,动物行为没有变化,脑组织看起来完全正常,但研究人员知道小鼠注定要患上这种疾病,他们可以预测何时会发生。
“许多研究人员和临床医生的立场是,神经退行性疾病的疗法必须在非常早期的阶段应用,甚至在临床症状出现之前,才能提供任何益处。这就是为什么了解疾病早期阶段发生的事情很重要的原因,“林雪平大学BKV副教授兼研究负责人沃克杰克逊说。
在其中一项研究中,研究人员研究了不同细胞类型在感染朊病毒时的反应,而在另一项研究中,他们研究了两种遗传性朊病毒疾病:致命的家族性失眠和克雅氏病(CJD)。FFI的特征是严重失眠,而CJD的主要影响是痴呆和认知功能受损。尽管这两种疾病在后期表现出不同的症状,但研究人员在症状出现之前的早期阶段发现了相似之处。
“在我们的研究中,我们看到在疾病的早期阶段基因表达的协调变化,就好像细胞试图改变其生物学中的某些东西来对抗疾病一样。一些研究人员认为疾病期间基因表达模式的变化是一种功能障碍,但我们的结果表明这些是协调的细胞反应,“沃克杰克逊说。
在第一项研究中,许多基因的表达模式在疾病的早期阶段发生了改变,就在症状出现之前,不可能选择治疗靶点。这一发现可能有助于解释为什么许多药物研究没有产生预期的治疗结果;他们专注于单个基因或靶标,而忽略了细胞中的其他问题。
发现意想不到的相似之处
细胞不断产生新的蛋白质,这取决于哪些基因在任何时候都是活跃的。它们在称为“核糖体”的细胞器中产生。对于这两项研究,研究人员都使用了一种方法,使他们能够跟踪一种特定细胞类型的核糖体,从而了解该特定时刻细胞中发生的事情。
在他们的第二项研究中,他们研究了两种遗传性朊病毒疾病的六种细胞类型,这些细胞是由朊病毒基因的不同突变引起的。
“当事实证明相同的细胞类型在这两种疾病中的反应最强烈,并且细胞的反应方式基本相同时,我们感到惊讶。因此,即使这两种疾病在后期阶段非常不同,但可能存在潜在的相似之处,从长远来看,这些相似之处是治疗的有趣目标,“BKV博士生,第二项研究的主要作者Susanne Bauer说。
所讨论的细胞类型是表达生长抑素的神经细胞,以前尚未在朊病毒病研究中对其进行任何详细研究。然而,早期的研究表明,这种细胞类型可以在其他神经退行性疾病的早期阶段受到影响。
研究人员还发现,遗传性朊病毒疾病在疾病早期的细胞变化与传染性朊病毒疾病完全不同。这表明,即使本质上是相同的朊蛋白有缺陷,不同来源的朊病毒病之间也存在很大的分子差异。研究人员现在正在继续他们的研究,并将使用相同的方法来研究其他更常见的神经退行性疾病。
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