肿瘤抑制蛋白p53被称为“基因组的守护者”，通过触发细胞进行修复或自毁来保护身体的DNA免受日常压力或长期损伤。但是编码蛋白质的p53基因突变会阻止它执行其工作，使错误在遗传密码中积累并导致癌症等疾病。
宾夕法尼亚州立大学领导的一个研究小组首次使用患者样本发现了p53蛋白的完整结构。他们还研究了突变诱导的p53结构变化如何影响不同的癌症。他们在ChemBioChem和国际分子科学杂志上发表了他们的研究结果。
“我们定义了p53的全长结构，为理解可用于为新疗法提供信息的3D排列打开了大门，”宾夕法尼亚州立大学哈克生命科学研究所分子，细胞和综合生物科学博士生Maria Solares说。“科学家们此前已经将p53确定为肿瘤起源的重要焦点，并且已经对其在细胞中的功能进行了大量研究。然而，如果不了解p53的完整结构，我们对如何在患病细胞中处理它的知识是不完整的。
研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)对从脑肿瘤细胞中分离的单个p53蛋白进行成像。Solares说，他们的工作独特之处在于，该团队使用半导体材料在成像之前干净地捕获分离的p53蛋白。这些基于硅的微芯片以这样一种方式保存蛋白质，研究人员可以解决以前看不见的分子特征。
“看到p53的完整结构就像在只观察有限的部分或四肢这么长时间后终于看到整个人体，”通讯作者Deb Kelly说，宾夕法尼亚州立大学生物医学工程教授，宾夕法尼亚州立大学结构肿瘤学中心主任和分子生物物理学哈克。“如果不了解他们的整个身体构成，就很难理解事物是如何运作的。
p53蛋白由称为单体的单个单元组成，它们结合形成更大的实体，或二聚体和四聚体。
“我们发现癌细胞内存在单体，二聚体和四聚体的混合物，每种化合物都根据细胞核内发生的事件服务于不同的目的，”Solares说。“二聚体结构的结果首次揭示了分子的'封闭'构型。这种形式的p53就像在比赛前处于起跑线上，当其他细胞信号通知存在问题时，准备好并准备向DNA跑去。
其他形式的p53，如单体，被认为是“开放的”，因为它们需要与另一个单元结合，然后才能移动到起跑线执行任务。根据凯利的说法，适当的沟通对于控制p53部署到DNA所在的细胞核的程度和时间非常重要，并且该过程的中断与包括癌症在内的疾病的起源有关。
p53基因的突变可能导致p53蛋白无法很好地沟通，凯利说。一旦他们揭示了3D结构，研究人员就研究了p53的结构变化如何导致分子在细胞内运作不正常。
“众所周知，一半的癌症都含有p53基因突变，”Solares说。“为了仔细研究这些突变如何影响p53蛋白结构，我们使用分子建模软件来模拟p53单体结构的变化。
研究人员研究了七个“热点”，其中蛋白质结构的突变最常与癌症有关。Kelly说，p53蛋白中的这七个突变通常会导致疾病进展和化学耐药性方面不利的患者预后。
他们发现突变p3的53D结构的轻微变化会影响蛋白质的表面电荷，从而排斥和吸引其他分子单位的电荷。根据凯利的说法，这会阻碍蛋白质和DNA之间的适当相互作用，导致p53协助维持健康细胞所必需的调节或修复过程的能力崩溃。
“在健康条件下，p53使用锌离子来紧密地保持遗传物质，”Solares说。“当蛋白质的表面电荷保持适当平衡时，锌离子可以占据正确的位置，以帮助p53抓住DNA。但是当p53基因的突变导致蛋白质表面的变化时，锌离子没有正确放置，p53失去了对DNA的控制。这种影响在疾病中进一步加剧。
研究人员表示，在未来，他们希望扩大他们的工作范围，研究p53突变密切相关的胰腺癌和卵巢癌。他们还在研究基于他们对p53全3D结构的新理解的新治疗方法。
“一个病人的癌症与另一个病人的癌症不一样，”索拉雷斯说。“我们需要不断收集来自不同患者和不同癌症的实验数据来测试我们的模型。没有完整的情况，我们就无法完全了解癌症。
除了Solares和Kelly之外，ChemBioChem论文的共同作者还包括来自宾夕法尼亚州立大学结构肿瘤中心的G. M. Jonaid，William Y. Luqiu，Samantha Berry，Janki Khadela，Madison C. Evans和William J. Dearnaley;以及来自弗吉尼亚理工大学弗拉林生物医学研究所的Yanping Liang，Zhi Sheng和Kevin J. Pirdham。
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